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Hereditäre Thrombose-Risiken |
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Die
Ursachen für eine erhöhte Thromboseneigung können genetisch bedingt
(hereditär) oder erworben sein.
Erworbene
Risikofaktoren, die eine Thromboseneigung verstärken, sind: |
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erhöhtes Alter |
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erhöhte Gerinnungsaktivität
bei einer Einnahme oraler östrogenhaltiger Kontrazeptiva |
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Immobilisation bei Krankheit oder nach
operativen Eingriffen |
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Rauchen |
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Adipositas |
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Gravidität |
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Tumorerkrankungen |
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Varizen |
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Infektionen |
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vorangegangenen Thrombembolie |
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Zu den wichtigsten und
häufigsten genetischen Risikofaktoren für Venenthrombosen
zählen die Faktor V-Leiden
Mutation und die Prothrombin
Mutation G20210A. Wesentlich seltener (bei weniger als 10% der Patienten mit Thrombosen) findet man Defekte wie
Protein C-, Protein S- sowie AT III- Defizienz. Zudem ergaben wissenschaftliche Studien bisher kontrovers diskutierte Ergebnisse über die Beteiligung
der MTHFR
(Methylentetrahydrofolat-Reduktase) C677T- und A1298C-Mutation (Hyperhomocysteinämie) (siehe dort) und der PAI-Mutation
an der Neigung zu venösen Thrombosen.
Indikationen
für die Abklärung eines genetischen Risikos sind:
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das Auftreten von Thrombosen bereits im
jüngeren Alter (<45 Jahre) |
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familiäre Thromboseneigung |
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Thrombosen im Zusammenhang mit einer
Schwangerschaft |
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Thrombosen im Zusammenhang mit der
Einnahme oraler Kontrazeptiva |
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mehrere
vorangegangene Fehlgeburten |
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Faktor
V-Leiden Mutation (APC-Resistenz) |
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Faktor V-Gen (Genort: 1q23;
OMIM +227400)
Erbgang: Autosomal dominant |
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Der bislang am häufigsten beschriebene genetisch bedingte Risikofaktor für
Thrombose ist die Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC). Bei der zugrundeliegenden Mutation (die sog. Faktor V-LEIDEN-Mutation) handelt es
sich um einen Basenaustausch (G → A) an Position 1691 im Faktor V-Gen.
Dieser führt zu einem Aminosäurenaustausch von Arginin an Position 506 zu Glutamin im Faktor V-Protein, wodurch die Inaktivierung des
Gerinnungsfaktors V durch APC vermindert ist. Die hohe Prävalenz dieser
Mutation in der kaukasischen Bevölkerung führt dazu, dass etwa jeder Zwanzigste
heterozygoter Mutationsträger ist und nach bisherigen Berechnungen ein ca. 5-10fach erhöhtes Thromboembolierisiko hat. Ca. 60% der Patienten
mit einer familiär gehäuften Neigung zu Venenthrombosen zeigen diesen Defekt in heterozygoter Form. Sehr selten findet sich eine
Homozygotie, die das Thromboembolierisiko um bis zu 80fach erhöht. Rund 15-25
Prozent aller Träger einer Faktor-V-LEIDEN-Mutation tragen zusätzlich eine
Mutation im Faktor-II-Gen. Es erscheint daher sinnvoll, im Fall einer
Faktor-V-Überprüfung parallel eine Faktor-II-Austestung zu veranlassen. |
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Untersuchungsmethode: |
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Aus einer
Blutprobe (ca. 2 ml EDTA-Blut) wird die genomische DNA isoliert. Das Vorhandensein
einer Faktor- V- Leiden (G1691A) Mutation wird über Schmelzkurvenanalyse
nach Real-time Polymerasekettenreaktion (PCR) unter Verwendung der
fluorescence resonance energy transfer (FRET) Technik nachgewiesen. |
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Untersuchungsdauer: |
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ca.
1 Woche
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Literaturhinweise
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Bertina et al., Nature 369:64- 67, 1994
De Stefano et al., Semin Thromb Hemost 24:367- 379, 1998
Rosendaal , Blood 85:1504- 1508, 1995
Spannagl, Münch med Wschr 138(43):703/31, 1998
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Prothrombin
(Gerinnungsfaktor II) - Dimorphismus |
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Faktor II-Gen
(Genort: 11p11-q12; OMIM +176930)
Erbgang: Autosomal dominant |
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Der Blutgerinnungsfaktor II (Prothrombin) ist eine inaktive Vorstufe des
Thrombins. Prothrombin wird gespalten und damit in die aktive Form
Thrombin überführt, welche Fibrinogen in Fibrin umwandelt. Dies ist
der letzte Schritt der Gerinnungskaskade.
Ein G->A Basenaustausch
an Position 20210 in der 3'-nichttranslatierten Sequenz des Prothrombin-Gens führt zu einem erhöhten Prothrombin-Spiegel mit einer
vermehrten Prothrombin-Aktivität, welche mit einem moderat erhöhten
Risiko für venösen Thrombosen assoziiert ist.
Im
Vergleich zur Normalbevölkerung haben heterozygote Träger dieser
Mutation (etwa 2% der Gesamtbevölkerung in Deutschland) ein 3 bis 4-fach erhöhtes Thromboserisiko. Bei einem
Zusammenwirken mehrerer Risikofaktoren (z. B. Rauchen oder Einnahme
oraler Kontrazeptiva) bzw. einer Kombination dieser o.g. Mutation mit
der Faktor V-Leiden Mutation in heterozygoter oder homozygoter Form
erhöht sich das Risiko für Venenthrombosen um ein Vielfaches. |
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Untersuchungsmethode: |
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Aus einer
Blutprobe (ca. 2 ml EDTA-Blut) wird die genomische DNA isoliert. Das Vorhandensein
einer Faktor II-(G20210A) Mutation wird über Schmelzkurvenanalyse nach
Real-time Polymerasekettenreaktion (PCR) unter Verwendung der
fluorescence resonance energy transfer (FRET) Technik nachgewiesen. |
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Untersuchungsdauer: |
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ca.
1 Woche
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Literaturhinweise
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Poor et al., Blood 88(10):368-3703, 1996
De Stefano et al., New Eng J of Med 341(11):801-806, 1999
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Hyperhomocysteinämie
(MTHFR C677T und A1298C Mutationen) |
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Methylentetrahydrofolat Reduktase-Gen
(Genort: 1p36.3; OMIM +236250) |
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Das Enzym 5,10- Methylentetrahydrofolat- Reduktase wird durch eine C→ T Punktmutation an Position 677 des entsprechenden Gens und dem
daraus resultierenden Aminosäureaustausch von Alanin an Position 223
durch Valin zu einer thermolabilen Variante mit 50% erniedrigter Aktivität.
Eine zweite Punktmutation A → C an Position 1298 führt ebenfalls zu einer signifikanten Aktivitätsverminderung des Enzyms. Letztendliche Folge
ist die Entstehung einer Hyperhomocysteinämie durch eine beeinträchtigte
Regeneration von Methionin aus Homocystein. Einige epidemiologische Studien konnten zeigen, dass bei homozygoten
Träger der MTHFR (C677T)- oder der MTHFR (A1298C)-Mutation oder kombiniert heterozygoten Trägern beider MTHFR-Mutationen (Compound-
Heterozygotie) dann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Venenthrombosen und arteriosklerotischen Gefäßveränderungen vorhanden ist,
wenn infolge dieser Mutationen durch eine beeinträchtigte Regeneration
von Methionin aus Homocystein eine Hyperhomocysteinämie vorliegt.
Frauen mit einer homozygoten A1298C- oder C677T-Mutation oder mit beiden Mutationen
(Compound-Heterozygotie) und bestehender Hyperhomocystinämie haben zusätzlich eine Risikoerhöhung für wiederholte
Aborte und bei vorhandener genetischer Prädisposition auch für Nachkommen mit Neuralrohrdefekten
(Dysraphie-Syndrom)
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Untersuchungsmethode: |
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Aus einer
Blutprobe (ca. 2 ml EDTA-Blut) wird die genomische DNA isoliert. Das Vorhandensein
der beiden MTHFR-Mutationen wird jeweils über Schmelzkurvenanalyse nach
Real-time Polymerasekettenreaktion (PCR) unter Verwendung der
fluorescence resonance energy transfer (FRET) Technik nachgewiesen. |
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Untersuchungsdauer: |
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ca.
1 Woche
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Literaturhinweise
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Feder et al., Nat Genet 13:399-408, 1996
Jazwinska et al., Nat Genet 14:249-251, 1996
Beutler, Lancet 349:296-297, 1997
Beutler, Am J Hum Genet 61:762-764, 1997
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