Hereditäre Thrombose-Risiken

Die Ursachen für eine erhöhte Thromboseneigung können genetisch bedingt (hereditär) oder erworben sein.

Erworbene Risikofaktoren, die eine Thromboseneigung verstärken, sind:

erhöhtes Alter

erhöhte Gerinnungsaktivität bei einer Einnahme oraler östrogenhaltiger Kontrazeptiva

Immobilisation bei Krankheit oder nach operativen Eingriffen

Rauchen

Adipositas

Gravidität

Tumorerkrankungen

Varizen

Infektionen

vorangegangenen Thrombembolie

Zu den wichtigsten und häufigsten genetischen Risikofaktoren für Venenthrombosen zählen die Faktor V-Leiden Mutation  und die Prothrombin Mutation G20210A. Wesentlich seltener (bei weniger als 10% der Patienten mit Thrombosen) findet man Defekte wie Protein C-, Protein S- sowie AT III-Defizienz. Die Beteiligung der C677T- und A1298C-Mutationen in dem MTHFR (Methylentetrahydrofolat - Reduktase)- Gen an der Neigung zu Venenthrombosen und arteriellen Thrombosen wurde in wissenschaftlichen Studien bisher kontrovers diskutiert. 

Indikationen für die Abklärung eines genetischen Risikos sind:

das Auftreten von Thrombosen bereits im jüngeren Alter (<45 Jahre)

familiäre Thromboseneigung

Thrombosen im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft

Thrombosen im Zusammenhang mit der Einnahme oraler Kontrazeptiva

mehrere vorangegangene Fehlgeburten

Faktor V-Leiden Mutation (APC-Resistenz)

Der bislang am häufigsten beschriebene genetisch bedingte Risikofaktor für Thrombose ist die Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC). Bei der zugrundeliegenden Mutation (die sog. Faktor V-Leiden Mutation) handelt es sich um einen Basenaustausch (G->A) an Position 1691 im Faktor V- Gen. Dieser führt zu einem Aminosäurenaustausch von Arginin an Position 506 zu Glutamin im Faktor V- Protein, wodurch die Inaktivierung von Faktor V durch APC vermindert ist.

Die hohe Prävalenz dieser Mutation in der kaukasischen Bevölkerung führt dazu, dass etwa jeder Zwanzigste heterozygoter Mutationsträger ist und nach bisherigen Berechnungen ein ca. 5-10fach erhöhtes Thromboserisiko hat. Ca. 60% der Patienten mit einer familiär gehäuften Neigung zu Venenthrombosen zeigen diesen Defekt in heterozygoter Form. Sehr selten findet sich eine Homozygotie, die das Thromboserisiko um bis zu 80 fach erhöht.

Untersuchungsmethode:

Aus einer Blutprobe (ca. 2 ml EDTA-Blut) wird die genomische DNA isoliert. Ein den Mutationsort beinhaltender Abschnitt des Faktor V- Gens wird mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) amplifiziert. Das Vorhandensein der Mutation wird durch einen Restriktionsendonukleaseverdau nachgewiesen.

Untersuchungsdauer:

ca. 1-2 Wochen

Prothrombin (Gerinnungsfaktor II) Dimorphismus)

Der Blutgerinnungsfaktor II (Prothrombin) ist eine inaktive Vorstufe des Thrombins. Prothrombin wird gespalten und damit in die aktive Form Thrombin überführt, welche Fibrinogen in Fibrin umwandelt. Dies ist der letzte Schritt der Gerinnungskaskade.

Ein G->A Basenaustausch an Position 20210 in der 3'-nichttranslatierten Sequenz des Prothrombin-Gens führt zu einem erhöhten Prothrombin-Spiegel mit einer vermehrten Prothrombin-Aktivität, welche mit einem moderat erhöhten Risiko für venösen Thrombosen assoziiert ist.

Im Vergleich zur Normalbevölkerung haben heterozygote Träger dieser Mutation (etwa 2% der Gesamtbevölkerung in Deutschland) ein 3 bis 4-fach erhöhtes Thromboserisiko. Bei einem Zusammenwirken mehrerer Risikofaktoren (z. B. Rauchen oder Einnahme oraler Kontrazeptiva) bzw. einer Kombination dieser o.g. Mutation mit der Faktor V-Leiden Mutation in heterozygoter oder homozygoter Form erhöht sich das Risiko für Venenthrombosen um ein Vielfaches.

Untersuchungsmethode:

Aus einer Blutprobe (ca. 2 ml EDTA-Blut) wird die genomische DNA isoliert. Ein Abschnitt des Prothrombin Gens, der den Mutationsort beinhaltet wird mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) amplifiziert. Das Vorhandensein der Mutation wird durch einen Restriktionsendo­nukleaseverdau nachgewiesen.

Untersuchungsdauer:

ca. 1-2 Wochen

Hyperhomocysteinämie 
(MTHFR C677T und A1298C Mutationen)

Das Enzym 5,10-Methylentetrahydrofolat-Reduktase wird durch eine C->T Punktmutation an Position 677 des entsprechenden Gens und dem daraus resultierenden Aminosäureaustausch von Alanin an Position 223 durch Valin zu einer thermolabilen Variante mit 50% erniedrigter Aktivität. Eine zweite Punktmutation  A->C an Position 1298 führt ebenfalls zu einer signifikanten Aktivitätsverminderung des Enzyms.

Einige epidemiologische Studien konnten zeigen, dass homozygote Träger der MTHFR (C677T)- oder der MTHFR (A1298C)- Mutation oder kombiniert heterozygote Träger beider MTHFR-Mutationen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Venenthrombosen und arteriosklerotischen Gefäßveränderungen tragen können. Dies betrifft jedoch nur Patienten, die infolge dieser Mutationen durch eine beeinträchtigte Regeneration von Methionin aus Homocystein eine Hyperhomocysteinämie aufweisen. 

Bei Frauen mit einer homozygoten A1298C- oder C677T- Mutation oder  mit beiden Mutationen konnte zusätzlich eine Risikoerhöhung für wiederholte Aborte und Nachkommen mit Neuralrohrdefekten assoziiert werden. Diese Studienergebnisse werden jedoch in der Literatur kontrovers diskutiert.

Untersuchungsmethode:

Aus einer Blutprobe (ca. 2 ml EDTA-Blut) wird die genomische DNA isoliert. Zwei Abschnitte des MTHFR Gens, die beide Mutationsstellen umfassen, werden mit Hilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) amplifiziert. Das Vorhanden­sein der Mutationen wird jeweils durch einen Restriktionsendonukleaseverdau nachgewiesen.

Untersuchungsdauer:

ca. 1-2 Wochen