Hereditäre Thrombose-Risiken

Die Ursachen für eine erhöhte Thromboseneigung können genetisch bedingt (hereditär) oder erworben sein.

Erworbene Risikofaktoren, die eine Thromboseneigung verstärken, sind:

erhöhtes Alter

erhöhte Gerinnungsaktivität bei einer Einnahme oraler östrogenhaltiger Kontrazeptiva

Immobilisation bei Krankheit oder nach operativen Eingriffen

Rauchen

Adipositas

Gravidität

Tumorerkrankungen

Varizen

Infektionen

vorangegangenen Thrombembolie

Zu den wichtigsten und häufigsten genetischen Risikofaktoren für Venenthrombosen zählen die Faktor V-Leiden Mutation  und die Prothrombin Mutation G20210A. Wesentlich seltener (bei weniger als 10% der Patienten mit Thrombosen) findet man Defekte wie Protein C-, Protein S- sowie AT III- Defizienz. Zudem ergaben wissenschaftliche Studien bisher kontrovers diskutierte Ergebnisse über die Beteiligung der MTHFR (Methylentetrahydrofolat-Reduktase) C677T- und A1298C-Mutation (Hyperhomocysteinämie) (siehe dort) und der PAI-Mutation  an der Neigung zu venösen Thrombosen.

Indikationen für die Abklärung eines genetischen Risikos sind:

das Auftreten von Thrombosen bereits im jüngeren Alter (<45 Jahre)

familiäre Thromboseneigung

Thrombosen im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft

Thrombosen im Zusammenhang mit der Einnahme oraler Kontrazeptiva

mehrere vorangegangene Fehlgeburten

Faktor V-Leiden Mutation (APC-Resistenz)

Faktor V-Gen (Genort: 1q23; OMIM +227400)
Erbgang:  Autosomal dominant

Der bislang am häufigsten beschriebene genetisch bedingte Risikofaktor für Thrombose ist die Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC). Bei der zugrundeliegenden Mutation (die sog. Faktor V-LEIDEN-Mutation) handelt es sich um einen Basenaustausch (G → A) an Position 1691 im Faktor V-Gen. 
Dieser führt zu einem Aminosäurenaustausch von Arginin an Position 506 zu Glutamin im Faktor V-Protein, wodurch die Inaktivierung des Gerinnungsfaktors V durch APC vermindert ist. Die hohe Prävalenz dieser Mutation in der kaukasischen Bevölkerung führt dazu, dass etwa jeder Zwanzigste heterozygoter Mutationsträger ist und nach bisherigen Berechnungen ein ca. 5-10fach erhöhtes Thromboembolierisiko hat. Ca. 60% der Patienten mit einer familiär gehäuften Neigung zu Venenthrombosen zeigen diesen Defekt in heterozygoter Form. Sehr selten findet sich eine Homozygotie, die das Thromboembolierisiko um bis zu 80fach erhöht. Rund 15-25 Prozent aller Träger einer Faktor-V-LEIDEN-Mutation tragen zusätzlich eine Mutation im Faktor-II-Gen. Es erscheint daher sinnvoll, im Fall einer Faktor-V-Überprüfung parallel eine Faktor-II-Austestung zu veranlassen.

Untersuchungsmethode:

Aus einer Blutprobe (ca. 2 ml EDTA-Blut) wird die genomische DNA isoliert. Das Vorhandensein einer Faktor- V- Leiden (G1691A) Mutation wird über Schmelzkurvenanalyse nach Real-time Polymerasekettenreaktion (PCR) unter Verwendung der  fluorescence resonance energy transfer (FRET) Technik nachgewiesen.

Untersuchungsdauer:

ca. 1 Woche

Literaturhinweise

Prothrombin (Gerinnungsfaktor II) - Dimorphismus

Faktor II-Gen (Genort: 11p11-q12; OMIM +176930)
Erbgang:  Autosomal dominant

Der Blutgerinnungsfaktor II (Prothrombin) ist eine inaktive Vorstufe des Thrombins. Prothrombin wird gespalten und damit in die aktive Form Thrombin überführt, welche Fibrinogen in Fibrin umwandelt. Dies ist der letzte Schritt der Gerinnungskaskade.

Ein G->A Basenaustausch an Position 20210 in der 3'-nichttranslatierten Sequenz des Prothrombin-Gens führt zu einem erhöhten Prothrombin-Spiegel mit einer vermehrten Prothrombin-Aktivität, welche mit einem moderat erhöhten Risiko für venösen Thrombosen assoziiert ist.

Im Vergleich zur Normalbevölkerung haben heterozygote Träger dieser Mutation (etwa 2% der Gesamtbevölkerung in Deutschland) ein 3 bis 4-fach erhöhtes Thromboserisiko. Bei einem Zusammenwirken mehrerer Risikofaktoren (z. B. Rauchen oder Einnahme oraler Kontrazeptiva) bzw. einer Kombination dieser o.g. Mutation mit der Faktor V-Leiden Mutation in heterozygoter oder homozygoter Form erhöht sich das Risiko für Venenthrombosen um ein Vielfaches.

Untersuchungsmethode:

Aus einer Blutprobe (ca. 2 ml EDTA-Blut) wird die genomische DNA isoliert. Das Vorhandensein einer Faktor II-(G20210A) Mutation wird über Schmelzkurvenanalyse nach Real-time Polymerasekettenreaktion (PCR) unter Verwendung der  fluorescence resonance energy transfer (FRET) Technik nachgewiesen.

Untersuchungsdauer:

ca. 1 Woche

Literaturhinweise

Hyperhomocysteinämie 
(MTHFR C677T und A1298C Mutationen)

Methylentetrahydrofolat Reduktase-Gen (Genort: 1p36.3; OMIM +236250)

Das Enzym 5,10- Methylentetrahydrofolat- Reduktase wird durch eine C→ T Punktmutation an Position 677 des entsprechenden Gens und dem daraus resultierenden Aminosäureaustausch von Alanin an Position 223 
durch Valin zu einer thermolabilen Variante mit 50% erniedrigter Aktivität. Eine zweite Punktmutation A → C an Position 1298 führt ebenfalls zu einer signifikanten Aktivitätsverminderung des Enzyms. Letztendliche Folge 
ist die Entstehung einer Hyperhomocysteinämie durch eine beeinträchtigte Regeneration von Methionin aus Homocystein.

Einige epidemiologische Studien konnten zeigen, dass bei homozygoten Träger der MTHFR (C677T)- oder der MTHFR (A1298C)-Mutation oder kombiniert heterozygoten Trägern beider MTHFR-Mutationen (Compound-
Heterozygotie) dann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Venenthrombosen und arteriosklerotischen Gefäßveränderungen vorhanden ist, wenn infolge dieser Mutationen durch eine beeinträchtigte Regeneration 
von Methionin aus Homocystein eine Hyperhomocysteinämie vorliegt. 
Frauen mit einer homozygoten A1298C- oder C677T-Mutation oder mit beiden Mutationen (Compound-Heterozygotie) und bestehender Hyperhomocystinämie haben zusätzlich eine Risikoerhöhung für wiederholte Aborte und bei vorhandener genetischer Prädisposition auch für Nachkommen mit Neuralrohrdefekten (Dysraphie-Syndrom)

Untersuchungsmethode:

Aus einer Blutprobe (ca. 2 ml EDTA-Blut) wird die genomische DNA isoliert. Das Vorhandensein der beiden MTHFR-Mutationen wird jeweils über Schmelzkurvenanalyse nach Real-time Polymerasekettenreaktion (PCR) unter Verwendung der  fluorescence resonance energy transfer (FRET) Technik nachgewiesen.

Untersuchungsdauer:

ca. 1 Woche

Literaturhinweise