Fragiles-X Syndrom (Martin-Bell Syndrom, FRAXA)

FMR1-Gen (Fragile X Mental Retardation-1; Genort: Xq27.3; OMIM +309550, #300624)
Erbgang:   X-chromosomal semi-dominant

Das Fragile-X Syndrom ist eine der häufigsten genetisch bedingten Ursachen für geistige Behinderung mit einer geschätzten Häufigkeit von etwa 1:4000 bis 1:6000. Ursache der Erkrankung ist fast immer die Verlängerung einer Trinukleotidsequenz (CGG-Repeat) im 5’-untranslatierten Bereich des FMR1-Gens, das auf dem X-Chromosom lokalisiert ist (FRAXA-Locus). 
Normalpersonen haben 5 bis 49 CGG-Kopien. Allele mit 50 bis 54 CGG-Repeats bezeichnet man als Grauzonenallele, bei denen eine Expansion zur Vollmutation in der Folgegeneration bisher nicht beobachtet wurde. 
Eine Verlängerung auf 55 bis 200 CGG-Tripletts wird als Prämutation bezeichnet, die keine Auswirkung auf die neuronale Entwicklung hat. Jedoch können infolge von Überexpression prämutierter FMR1-Allele neurodege- nerative Veränderungen hervorrufen werden und zum Fragilen-X-assoziierten Tremor/Ataxie-Syndrom (FXTAS) führen.
Beim Vorliegen einer Prämutation tritt bei Frauen häufiger eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz (Fragile-X associated Primary Ovarian Insufficiency, FXPOI) auf, wobei für längere Allele ein niedrigeres Risiko beschrieben wurde. Die Vererbung eines prämutierten FMR1-Allels über die Mutter führt mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer weiteren Expansion der CGG-Repeats auf 200 und mehr Tripletts (Vollmutation) und zur Symptomatik des Fragilen-X-Syndroms.
Während Frauen mit einer Vollmutation auch asymptomatisch sein können, weisen Männer mit einer Vollmutation immer eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Symptomatik des Fragilen-X Syndroms auf. Im Gegensatz zu FXTAS und FXPOI, die assoziiert sind mit einer Erhöhung der m-RNA für FMR1 bei vorliegender Prämutation, wird bei einer Vollmutation der Promotorbereich des FMR1-Gens meist methyliert und damit die Translation des FMR1-Proteins (FMRP) blockiert. In seltenen Fällen sind Deletionen oder Punktmutationen für den Verlust des funktionellen FMR1-Genproduktes beim Fragilen-X-Syndrom verantwortlich. 

Untersuchungsmethode:

Aus einer Blutprobe (für die Untersuchung sind 5-10 ml EDTA-Blut notwendig) wird die genomische DNA isoliert. 

Stufe 1: Die Anzahl der CGG-Repeats wird zunächst mittels PCR und anschließender Kapillarelektrophorese bestimmt. 
Stufe 2: Falls bei weiblichen Patienten nur eine Allelgröße oder bei männlichen Patienten kein PCR-Produkt nachweisbar ist, wird die DNA zusätzlich mittels Southern-Blot-Hybridisierung auf verlängerte CGG-Repeats untersucht.
Eine pränatale Untersuchung ist bei einer bekannten maternalen CGG-Repeatexpansion etwa ab der 12. Schwangerschaftswoche an Chorionzotten möglich. Zum Ausschluss einer mütterlichen Kontamination ist gleichzeitig eine Untersuchung von mütterlichem Blut erforderlich.

Untersuchungsdauer:

Stufe 1 ca. 1-2 Wochen

Stufe 2 ca. 2-4 Wochen

Literaturhinweise