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RETT-Syndrom

MECP2-Gen (Methyl-CpG-binding protein 2; Genort: Xq28; OMIM *300005, #312750)
Erbgang:    X-chromosomal dominant

Bei dem Rett-Syndrom handelt es sich um eine Encephalopathie mit schwerwiegender mentaler Retardierung, die mit einer Inzidenz von 1:10.000 bis 1:15.000 hauptsächlich Mädchen betrifft. Zunächst entwickeln sich die 
Kinder normal, bis im Alter von 6 bis 18 Monaten ein Entwicklungsstillstand eintritt. Es folgt ein Rückgang bereits erworbener sprachlicher und motorischer Fertigkeiten und der Fähigkeit zu sozialer Interaktion. Typisch ist das 
Auftreten von stereotypen Handbewegungen. Weitere Symptome sind verzögertes Wachstum, Mikrozephalie, Skoliose, Gangataxien, Krampfanfälle, respiratorische Störungen und Autismus. Das Ausmaß dieser Verluste ist 
sehr variabel und neben der klassischen Form des Rett-Syndroms werden atypische Varianten beobachtet. Krankheitsrelevant sind Mutationen des MECP2-Gen, die meist de novo auftreten.

Das Genprodukt ist ein DNA-bindendes Protein, das für die normale Funktion der Nervenzellen und für die Gehirnentwicklung essentiell ist. Bei ca. 90% bis 95% der Patienten mit klassischem Rett-Syndrom und 30% bis 
40% mit atypischem Rett-Syndrom können Mutationen im MECP2-Gen nachgewiesen werden.
In ca. 10% der Fälle werden auch Deletionen, bei einigen männlichen Patienten auch Duplikationen des gesamten MECP2-Gens, zum Teil mit Duplikation von benachbarten Regionen, festgestellt. MECP2-Punktmutationen 
können auch bei 1,3% bis 1,7% männlicher Kinder zu einem breiten Spektrum von neurologischen Erkrankungen von milder mentaler Retardierung bis hin zu neonatal letalen Encephalopathien führen, wobei Jungen mit 
typischer Rett-Symptomatik nur selten beschrieben sind. Bei asymptomatischen Frauen wurde gezeigt, dass MECP2-Mutationen in Kombination mit einer weitgehend verschobenen X-Chromosom-Inaktivierung vorlagen, die den Schweregrad der Erkrankung beeinflusst.
Gelegentlich finden sich auch bei Patienten mit einem unspezifischen klinischen Bild des Angelman-Syndroms oder einer XLMR (X-linked mental retardation) sowie bei Makroorchidismus (PPM-X-Syndrom) Mutationen im 
MECP2-Gen.
70% aller Mutationen betreffen die 8 häufigsten Mutationen (R106W, R133C, T158M, R168X, R255X, R270X, R294X, R306C). Seltener sind  Deletionen, Duplikationen oder andere Punktmutationen im MECP2-Gen nachweisbar. 

Untersuchungsmethode:

Aus einer Blutprobe (ca. 2 ml EDTA-Blut) wird die genomische DNA isoliert und zunächst werden die Exons 1 bis 4 des MECP2-Gens mit PCR amplifiziert und durch Sequenzierung auf das Vorliegen von Mutationen untersucht. Bei negativem Ergebnis wird das MECP2-Gen mittels MLPA (Multiple Ligation-dependent Probe Amplifikation) nach Deletionen oder Duplikationen untersucht.   

Untersuchungsdauer:

ca. 3-4 Wochen

Literaturhinweise

Villard L, J Med Genet 44:417-423, 2007
Williamson and Christodoulou, Eur J Hum Genet 14:896-903, 2006
Van Esch et al., Am J Hum Genet 77:442-453, 2005
Amir et al., Nature Genetics 42:e15, 1999
Wan et al., Am J Hum Genet 65:1520-1529, 1999