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Noonan-Syndrom (PTPN11 - Mutationsanalyse)

PTPN11-Gen (Protein-Tyrosine Phosphatase, nonreceptor-type 11; Genort: 12q24; OMIM *176876, #163950)
Erbgang:     Autosomal dominant

Das Noonan-Syndrom ist ein Dysmorphie-Syndrom, welches durch faziale Dysmorphien mit Hypertelorismus, Ptosis, großen und tief sitzenden Ohren auffällt. Charakteristisch sind Kleinwuchs, Skelettdeformationen und ein breites Spektrum von Herzfehlern.
Die Symptomatik zeigt eine außergewöhnliche Variabilität. Die Inzidenz des Noonan-Syndroms wird auf 1:1000 bis 1:2500 Geburten geschätzt. Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen. Aufgrund der phänotypischen Ähnlichkeiten zum Ulrich-Turner-Syndrom wurde das Noonan-Syndrom auch als Male-Turner-Syndrom bezeichnet, wobei die Chromosomen beim Noonan-Syndrom aber unauffällig sind. Bei ca. 50% aller Noonan-Patienten liegen Mutationen im PTPN11-Gen vor, die fast alle zu Aminosäureaustauschen führen. Das Genprodukt, das SHP2 (Src homology 2)-Protein, ist eine nicht membranständige Rezeptor- Phosphotyrosin- Phosphorylase, mit zentraler Regulatorfunktion in fast allen Signaltransduktionswegen von Wachstumsfaktoren, einschließlich der RAS-MAPK-Kaskade. 
Weniger als 3% der Noonan-Patienten zeigen Mutationen im KRAS (Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog)-Gen, wobei diese überwiegend mit schwerwiegenden Phänotypen assoziiert zu sein scheinen. Bei etwa 
20% der Noonan-Patienten, die keine Mutation in PTPN11 oder KRAS aufwiesen, wurden mittlerweile Mutationen im SOS1 (Son of Sevenless)-Gen nachgewiesen. Bei Patienten mit SOS1-Mutationen werden häufiger ektodermale Anomalien (z. B. Keratose) gefunden, das Längenwachstum und die mentale Entwicklung verlaufen meist normal und die Herzfehler sind weniger stark ausgeprägt. 

Untersuchungsmethode:

Aus einer Blutprobe (ca. 2 ml EDTA-Blut) wird die genomische DNA isoliert.
Entsprechend der Häufigkeit der einzelnen Mutationen erfolgt eine Untersuchung der 15 Exons mittels Amplifikation und Sequenzanalyse über Kapillarelektrophorese in zwei Stufen.
Stufe 1: Untersuchung von Exon 3 und 8 mit den häufigsten PTPN11-Mutationen 
Stufe 2: Komplettsequenzierung der restlichen 13 Exons des PTPN11-Gens.

Untersuchungsdauer:

ca. 3-4 Wochen

Literaturhinweise