Nicht syndromische, neurosensorische Taubheit (autosomal rezessiv)

Eines von 1000 Kindern wird mit einem schwerwiegenden kongenitalen Gehörverlust geboren, etwa die Hälfte der Ursachen sind genetischen Ursprungs. Die autosomal rezessive, nicht syndromische, neurosensorische Taubheit ist die häufigste Form von vererbter Taubheit im Kindesalter. Die Erkrankung zeigt eine weitreichende genetische Heterogenität (ca. 30 Loci) und nur beschränkte klinische Differenzierungsmöglichkeiten.

In dem Lokus DFNB1 (deafness neurosensory, autosomal recessive 1) auf Chromosom 13 konnten bislang zwei Gene GJB2 (gap junction beta-2) und GJB6 identifiziert werden. Mutationen in dem GJB2-Gen können bei mehr als 50% der Patienten mit autosomal rezessiver, nicht syndromischer, neurosensorischer Taubheit nachgewiesen werden. GJB2 kodiert für ein Protein (Connexin 26, CX26) aus der Connexin-Familie. Hierbei handelt es sich um spezialisierte Strukturen auf Plasmamembranen benachbarter adherenter Zellen, sog. ’gap junctions’. Diese Strukturen bilden ein Netzwerk und ermöglichen eine Interaktion und Kommunikation von Zellen im Zellverband, so auch in Fibrozyten im Innenohr von Säugern.

Die GJB2-Mutationsträger zeigen normale Intelligenz und Phänotyp und keine externen Ohrabnormalitäten. Die Schwere des Gehörschadens ist sehr variabel und kann selbst innerhalb einer Familie nicht vorhergesagt werden. Charakteristisch ist der Gehörverlust im Hochfrequenzbereich (4000 bis 8000 Hz).

Die häufigste, in verschiedenen Bevölkerungsgruppen (u. a. Kaukasiern) vorkommende Mutation (ca. 70% der Allele) des CX26 betrifft die Deletion der Base G (Guanin) in Position 35 in einer Abfolge von 6 Guaninen (35delG). Weitere Mutationen in der gesamten kodierenden Sequenz des GJB2-Gens sind beschrieben, die in homozygoter oder zusammengesetzt heterozygoter Form erscheinen. Bei 10 - 40% der Patienten kann nur eine heterozygote Mutation in CX26 nachgewiesen werden. Neueren Erkenntnissen zufolge wurde bei einigen dieser CX26-Heterozygoten zusätzlich eine heterozygote 342 kb große Deletion „del(GJB6-D13S1830)“ im benachbarten GJB6-Gen (Connexin 30) gefunden. Diese Form der digenischen Vererbung scheint populationsäbhängig zu sein, so betrifft sie 50% der spanischen und ca. 10% der Patienten aus anderen europäischen Ländern. Auch wenige homozygote Deletionsträger sind beschrieben

Untersuchungsmethode:

Aus einer Blutprobe (ca. 2 ml EDTA-Blut) wird die genomische DNA isoliert. 

GJB2: Das gesamte Exon 2 inklusive beidseitiger Exon-Intron-Grenzen wird mit Hilfe der PCR-Reaktion amplifiziert und anschließend einer mehrstufigen Sequenzelektrophorese unterzogen. Die erste Stufe betrifft die Untersuchung auf das Vorliegen der 35delG-Mutation. Als nächstes wird das gesamte Exon 2 durch Sequenzierung nach Mutationen untersucht. In einem dritten Schritt erfolgt die Sequenzanalyse von Exon 1.

GJB6: Mit einer Multiplex-PCR-Reaktion wird ein sog. „Junction-Fragment“ (im Falle einer Deletion) und gleichzeitig (im Falle einer heterozygoten Deletion oder eines Normalbefundes) ein Teilbereich des normalen Connexin 30-Gens amplifiziert. Die Auswertung erfolgt über eine Agarosegelelektrophorese.

Untersuchungsdauer:

 ca. 1-2 Wochen